Sinopse
A família Winchester, residente de Lawrence, Kansas, vive aparentemente feliz, quando ocorre uma tragédia John, o patriarca da família, em busca de vingança, inicia uma caçada viajando por todo o país, para encontrar o quê ou quem, causou a morte de sua esposa, Mary.
Já adultos, Dean continua a caçada ao lado de seu pai, e Sam os deixa para viver uma vida “normal” ao lado de sua namorada Jessica, e estudar Direito na Universidade Stanford. Mas quando Jessica morre da mesma forma que Mary, Sam une-se a Dean para encontrar o quê ou quem matou sua namorada, e ir em busca de seu pai desaparecido. No caminho da jornada, Sam e Dean matam todos os tipos de monstros que encontram, sem saber que o que os espera, é o Apocalipse e as histórias bíblicas.
Temporadas
Primeira Temporada
Passam alguns anos, e os garotos estão adultos. Sam está na Universidade Stanford, prestes a ingressar no curso de Direito, quando seu irmão, Dean, aparece, afirmando que o pai deles, John, desapareceu durante uma caçada. Dean solicita a ajuda de Sam, mas ele nega-se a ir, devido a uma entrevista de uma bolsa integral para a faculdade de direito, além de ter antigas mágoas com seu pai, John. Mesmo relutante Sam concorda em ajudar Dean. Então, os irmãos partem em uma viagem, em busca do pai. Sem encontrar o pai, Sam retorna para casa, e vê sua namorada, Jessica, morrer da mesma forma que sua mãe, queimada no teto. Sam sente-se culpado por não a ter protegido e por esconder de Jessica, que sua família caçava coisas sobrenaturais. Por estes acontecimentos, Sam desiste da Universidade para caçar o quê ou quem matou sua namorada. Ao mesmo tempo em que caçam o quê ou quem matou Jessica e Mary, Sam e Dean procuram pelo paradeiro de John, e nas cidades que passam, solucionam casos sobrenaturais.
Algum tempo depois, os rapazes encontram John, que lhes revela sobre a criatura que procuram ser um demônio, que planeja usar o Colt, um revólver místico capaz de matar qualquer coisa. Contudo, ao encontrarem o demônio, denominado Olho Amarelo, não o matam, pois este possui John, e Sam não é capaz de atirar em seu pai. Após não conseguirem matar o demônio Olho Amarelo, os três Winchesters sofrem um acidente automobilístico, causado por um demônio desconhecido, e ficam gravemente feridos, deixando o Impala destruído.
Segunda Temporada
Os irmãos também conhecem Ellen, Jo, Ash e Bobby, velhos amigos da família, que os ajudam em caçadas. No penúltimo episódio desta temporada, o Olho Amarelo reúne todas as “crianças videntes” em uma vila abandonada para que lutem entre si, até que haja apenas um sobrevivente. Sam é morto por Jake, o vencedor, sucumbindo nos braços de Dean. Para ressuscitar Sam, Dean vende a alma. Ao descobrir que o vencedor entre as “crianças videntes” terá de abrir o Portal do Inferno, Sam e Dean, juntamente com Bobby e Ellen, tentam impedir Jake de abrir o Portal, mas não conseguem, e são libertos vários demônios, entre eles estão Ruby, Alastair e Lilith, ambos mais poderosos que Azazel (na 4ª temporada é revelado que Azazel, queria libertar Lilith para estas romper os 66 selos e libertar Lúcifer) . Quando o Olho Amarelo estava prestes a matar Dean, John sai do Portal do Inferno e o impede. Dean atira com a Colt no Olho Amarelo, o matando, definitivamente. John consegue sair do inferno, mas não se sabe para onde se foi.
Terceira Temporada
Também conhecem Bela, uma "colecionadora" e mercenária, vendedora dos amuletos mágicos que consegue roubar ou comprar de caçadores e que está constantemente a prejudicá-los, que morre ainda nesta temporada, por conta do término do prazo de um pacto. Os irmãos lidam ainda com Gordon, um caçador que acredita que Sam é o anticristo e quer matá-lo a qualquer custo, e lidam com Victor, um policial obsessivo que acha que os irmãos são serial killers.
Os irmãos encontram quem guarda o contrato de Dean, que é um demônio chamado Lilith. Faltando poucas horas para o término do tempo de Dean, Sam e Ruby vão ao encontro de Lilith, só que Lilith. possui o corpo onde Ruby estava, sem que eles percebam. A meia-noite, o cão do inferno aparece e tenta atacar Dean, que corre juntamente com Sam e Ruby (ainda possuída por Lilith. ) a um cômodo da casa. Lilith joga Dean em uma mesa e Sam contra a parede, abrindo a porta para que o cão do inferno ataque Dean. Dean tenta se salvar, mas sua tentativa é inútil. Lilith tenta atacar Sam, mas ele é imune aos seus poderes. No fim, Dean aparece entre várias correntes e ganchos cortando seu corpo, agonizando no inferno e chamando por seu irmão.
Quarta Temporada
Castiel encarrega a missão de preservar os selos a Dean. Há centenas de selos, mas Lilith só precisa quebrar 66, e isso torna a tarefa difícil, uma vez que não se sabe quais selos ela pretende quebrar.
É feita uma revelação a Dean: ele é o primeiro selo e somente ele poderá impedir a quebra dos demais. Enquanto isso, Sam está tomando sangue de demônio, fazendo com que seus poderes fiquem cada vez mais fortes.No decorrer da jornada os dois irmãos acabam encontrando uma série de livros "sobrenatural", que conta exatamente toda a história dos dois e termina quando Dean é mandado pro inferno. Em busca do autor dos livros acabam encontrando Chuck, e descobrem que ele é um profeta de Deus, e esta escrevendo livros que um dia serão conhecidos como "evangelho Winchester".Uma série de acontecimentos separa os irmãos e ambos fazem o que acham que devem fazer. Dean aceita obedecer as ordens dos céus e dos anjos, e Sam foge com Ruby a procura de Lilith.
Castiel conta a Dean que Lilith é o último selo e Dean descobre que os anjos querem que o Apocalipse aconteça, e, consequentemente, os dois se rebelam contra as ordens dos céus, indo até o convento onde Sam confronta Lilith. Ao chegar ao convento, Ruby impede que Dean entre na sala, e Sam usa todo o seu poder contra Lilith, matando-a. Com isto, Lúcifer é libertado, e Ruby conta a Sam que desde o início quis trazer Lúcifer à Terra, e que ele (Sam) era o escolhido para a missão desde que nasceu. Revoltado, ele a segura e Dean a golpeia com a faca mágica.
Quinta Temporada
Zacariah chega à casa de Chuck e afirma que os anjos precisam agora de Dean antes que Lúcifer encontre seu receptáculo (o corpo que foi escolhido para que ele o possuísse). Dean se recusa a ajudá-los e consegue escapar.
A Quinta Temporada foca-se em uma batalha entre o céu, o inferno e a humanidade. Lúcifer tentando achar Sam e libertando os Cavaleiros do Apocalipse e Zacariah a procura de Dean para entregá-lo a Miguel. Castiel a procura de Deus e os irmãos tentando achar uma maneira de parar com o apocalipse, às vezes tomando decisões que vão contra tudo o que eles acreditam.
No decorrer da temporada eles encontram o arcanjo Gabriel, que aliás é uma cara conhecida em Supernatural, que lhes da uma chance de derrotar Lúcifer, e os arcanjos Rafael e Miguel. No final da temporada Lúcifer mata Gabriel e Sam diz Sim a Lúcifer tendo como plano controlá-lo. Sam não consegue controlar Lúcifer e acaba por matar Castiel dominado por Lúcifer por atrapalhar sua luta com Miguel e também Bob,só que antes que Miguel volte e que ele mate Dean,ele consegue recobrar a consciencia e junto com Miguel acaba preso no inferno. Mas Sam consegue escapar,mas ele já não é o mesmo.
Assim como toda temporada o transporte de Sam e Dean o Chevy Impala fica com o papel principal (ou seja de toda a temporada), o destaque este relatado pelo profeta Chuck onde o Chevy é de suma importância no entrave entre Sam (possuído por Lúcifer)que por ventura retoma o controle do seu corpo por inumeras lembraças do passado.
Sexta Temporada
A sexta temporada, que teve sua estréia no dia 24 de setembro de 2010 no Brasil, será misteriosa e sombria. O céu e o inferno foram deixados na completa desordem depois dos eventos apocalípticos da quinta temporada. E agora, monstros, anjos e demônios vagam sem destino por uma terra sem leis e caótica.
Quem também está sem rumo é Dean Winchester, que se aposentou da vida de caçador e jurou nunca mais retornar a ela. No entanto, ele é obrigado a voltar aos antigos hábitos, por causa de ninguém menos do que Sam Winchester, que escapou do inferno. Os dois se reúnem para combater uma horda crescente de criaturas e demônios.
No entanto os irmãos logo percebem que nenhum dos dois é mais o que costumava ser, nem seu relacionamento é mais o mesmo, e, na verdade, nada é o que parece ser.
Os personagens recorrentes que já apareceram nesta temporada, são o anjo Castiel (Misha Collins), Bobby (Jim Beaver), Lisa Braeden (Cindy Sampson), Rufus Turner (Steven Williams), o demônio Crowley (Mark Sheppard), a demônio Ruby (Genevieve Cortese) e o arcanjo Rafael.

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